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成人黄色小说 从病理学视角揭示HER2低抒发乳腺癌：靶向诊治的将来视线与机遇（下）
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潜入了解HER2低抒发乳腺癌的临床病理学特征、预后、临床商榷进展、检测与判读等，对于股东乳腺癌的精确诊疗具有伏击意旨。
新式ADC药物的出现使得乳腺癌传统HER2非阳即阴的二分类样式被冲破，HER2低抒发成为乳腺癌新的靶向诊治亚型。连年来，HER2低抒发在乳腺癌诊疗中的地位日益权贵，对HER2低抒发乳腺癌的潜入商榷不仅有助于更全面地贯穿乳腺癌的分子学特征，也为征战新式诊治计谋提供了伏击的念念路。一项综述《Emerging Landscape of Targeted Therapy of Breast Cancers With Low HER2 Protein Expression》[1]通过论说①HER2低抒发乳腺癌的临床、组织病理学和分子特征；②HER2低抒发乳腺癌的临床商榷进展；③HER2 低抒发乳腺癌IHC圭臬化的最好推行建议；④HER2 低抒发乳腺癌的检测及判读进展。为HER2低抒发乳腺癌的精确诊疗提供了新的表面依据和参考。
优化现时用于评估HER2低抒发乳腺癌的病理学推行
HER2 低抒发表征已超出HER2 阳性和 HER2 阴性二元化检测回报体系
2018年ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南界说了通过 IHC 评价 HER2 卵白抒发和通过 ISH 评价 HER2 基因扩增的算法，并综合了判读圭臬。但该检测和判读圭臬主要适用于HER2阳性乳腺癌，用以评估患者能否从曲妥珠单抗诊治中获益。在 HER2抒发低于 HER2 阳性疾病阈值的乳腺癌中，HER2抒发呈连气儿漫衍。凭据现行指南，HER2 IHC 0和1+被会诊为HER2 阴性，要是莫得显然的组织病理学不一致，则不需要进一步检测。尽管 ASCO/CAP 指南明确界说了IHC 0 和1 +，但既往区分这些乳腺癌类别的临床意旨有限。因此，在判读和回报时，HER2 IHC 0和1+两组频频合并为 HER2 IHC阴性。然而，跟着HER2低抒发乳腺癌看成新的诊治类别被引入，不论将来是否征战其他检测标准，撤职现行ASCO/CAP指南区分HER2 IHC 0和IHC 1+变得至关伏击。
HER2 低抒发检测样本、评分和判读的圭臬化
跟着临床肿瘤学规模对分子分析需求的日益增多，这对奉陪会诊检修（如HER2）的准确性和可重现性残忍了更高的要求。因此，整个进行乳腺癌生物标记物检测的实验室必须严格恪守已发布的国度指南中所述的质地限度建议，包括检测前样本的圭臬化处理。检测前成分，包括热缺血时间（即从结扎组织血供到从患者体内取出的时间）、冷缺血时间（即从患者体内取出组织到放入适宜固定剂进行清爽的时间），以及组织处理和包埋等过程，均可能影响ER、孕激素受体（PR）和HER2检测的质地，并对肿瘤组织的无缺性产生影响。术中结扎血供可能导致组织缺氧、缺血等不良影响。这些检测前成分必须得回充分的景仰和限度，以确保检测效果的准确性和可靠性。
在Yildiz-Aktas等东谈主开展的一项商榷[5]中，乳腺切除标本在冷藏与室温条目下，其冷缺血时间呈现权贵各别。商榷团队对这些样本进行了ER、PR和HER2的染色处理，并将所得效果与合并患者的既往穿刺活检效果进行了比拟。效果浮现，冷藏样本在4小时后以及非冷藏样本在2小时后，其HR和HER2的IHC染色均出现权贵缩小。这一发现激发了粗俗的暖和，辅导肿瘤组织样本的冷缺血时间蔓延可能导致患者被误判为受体抒发阴性。在检测低抒发水平生物标记物，尤其是HER2低抒发乳腺癌的情况下，这一发现显得尤为伏击。因此，该商榷进一步强调了在进行乳腺癌检测前，需要严格圭臬化标本的处理和保存。除了确保用于HER2检测的高质地标本外，还必须对检测效果的判读予以高度景仰，并撤职ASCO/CAP指南设定的圭臬，同期加强辩论东谈主员的培训。
不同抗体也会影响HER2检测的智慧度。尽管当今FDA已崇敬批准了部分抗体用于HER2 IHC检测，但在HER2低抒发乳腺癌中，对于IHC判读一致性的商榷尚显不及。Lucas E等东谈主通过对比HercepTest(A0485，DAKO/Agilent)与Ventana PATHWAY Anti-HER2/neu(4B5，罗氏)在HER2低抒发乳腺癌中的明锐性，揭示了在FISH扩增水平较低时，两种染色标准的明锐性存在权贵各别[6]。Scott等东谈主的商榷涵盖500个乳腺癌样本，效果浮现4B5抗体在识别HER2 IHC 1+/2+样本的准确率为28.0%，而Hercep抗体仅为11.6%[7]。Rüschoff等东谈主的商榷基于119个乳腺癌样本，比拟了Hercep mAb pharm Dx (GE001,DAKO Omnis)与4B5，效果浮现在区分HER2阴性(IHC 0，1+，2+且FISH阴性)与HER2阳性(HER2 IHC 3+，2+且FISH阳性)方面，两者具备高度的一致性(98.2%)，然而，单个HER2评分的一致性仅为69.7%。此外，Hercep在识别HER2低抒发乳腺癌样本方面，推崇出了更为权贵的明锐性(35% vs 19%；P<0.01)[8]。
HER2低抒发的回报圭臬化
在2018年ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南中，浸润性乳腺癌被明确分别为两类，即HER2阳性（IHC 3+或FISH检测浮现扩增）以及HER2阴性，涵盖了其他整个乳腺癌类型。值得耀眼的是，该指南并未功令需回报列举HER2抒发在IHC 1+、2+和3+不同水平下的异质性成人黄色小说，然而，鉴于HER2低抒发乳腺癌诊治规模的伏击进展，建议HER2 IHC/FISH回报应选择长入的相貌化框架，详备包括HER2每个抒发水平（0至3+）下膜染色肿瘤细胞的异质性细胞百分比。旨在明确HER2低抒发乳腺癌过火异质性特征，以便临床医师在诊治过程中不详连接回溯并应时解救诊治有瞎想，从而更精确地把抓诊治时机。
可能促进HER2低乳腺癌评估的将来进展
机器学习模子在细则 HER2 受体气象中的实用性
即使严格恪守 ASCO/CAP指南，HER2 IHC的东谈主工定量也可能存在不雅察者间和不雅察者内不一致性，尤其对于 HER2 低抒发乳腺癌的辨认。Fernandez等最近的回报浮现，在18名病理学家中，区分IHC 0和IHC 1+免疫组化染色的一致性仅为26%[9]。由于数字病理学和东谈主工智能的当先，使用全切片图像的 HER2 计较机赞成分析越来越被粗俗选择，以促进临床推行中HER2 IHC 评分/判读的准确性和可交流性。最近，东谈主们对征战神经网罗和基于深度学习的 HER2定量图像分析（QIA）越来越感酷好。尽管东谈主工定量检测生物标记物的重现性在临界抒发范围（HER2 IHC 0或3+）下，高于 HER2 IHC 2+或1-2+抒发的肿瘤。而且对于 HER2 IHC 2+肿瘤，HER2 ISH检测不错匡助进一步区分信得过的 HER2 阳性肿瘤。然而，除 IHC 外，当今尚不存在可罗致或临床可用的检测标准来区分HER2 IHC 阴性和 HER2 低抒发乳腺癌。计较机赞成 QIA 的准确性和可交流性为这一本体问题提供了宽敞的潜在惩办有瞎想。
选择及时定量逆转录评估HER2抒发
规定当今，关联IHC检测在测定低水平HER2抒发时的智慧度问题，尚短少充分的商榷与探讨。HER2 IHC 阴性抒发并不虞味着足够不存在 HER2 卵白抒发，这体现了IHC标准本人的局限性。针对评估具有潜在临床辩论性的HER2气象，已残忍基于RNA的标准，举例致癌型DX检测中所选择的逆转录-定量及时团聚酶链反映（RT-qPCR）。然而，在对比RT-qPCR与FDA批准的标准时，两者在检测HER2 3+和/或HER2扩增肿瘤方面呈现出了不一致的效果。因此，现时对于基于RNA标准是否能在评估HER2低抒发乳腺癌时展现更高智慧度的问题，仍需进一步的潜入商榷与考据。
定量卵白组学分析
连年来，商榷者还报谈了靶向质谱 (MS) 愚弄福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织定量评价 HER2 卵白水平的应用后劲。
Hembrough等回报征战了一种基于多重MS的罗致反映监测 (SRM) 检修，效果解释了在 FFPE 组织中定量多重分析卵白质生物标记物的可行性[10]。Steiner等回报了应用SRM 评价 HER2 多肽水平的实用性，在40个 FFPE 肿瘤组织中使用6种 HER2多肽，通过IHC和FISH细则不同HER2 气象，效果标明SRM多肽测量揣度了90%基于HER2扩增的病例，与IHC和FISH具有高度一致性，而且在多肽的线性、精密度和定量下限方面具有精熟的分析性能[11]。Nuciforo等东谈主愚弄SRM对HER2卵白水平进行定量分析，配置了740amol/ug的HER2多肽阈值并揣度HER2 IHC/FISH气象，其顺应率为94%。生计分析浮现HER2 SMR ＞2200amol/ug与患者预后权贵辩论[12]。因此，卵白质组学检测（如SRM MS）有可能通过高智慧度、特异性和重现性定量表征HER2卵白水平来克服IHC检测的局限性。
对将来病理学推行配合的启示
跟着HER2低抒发乳腺癌宗旨的崇敬残忍，病理医师濒临着全新的挑战和更高的要求。在这一布景下，病理医师被盼望能对HER2进行更为精确的分类和判读。同期，鉴于IHC和FISH工夫在HER2低抒发乳腺癌检测方面的局限性，将来可能需要征战新的检测标准和工夫以擢升HER2检测和判读精确性。此外，加强病理学家与临床医师之间的多学科配合，对于潜入贯穿HER2低抒发乳腺癌的临床病理学特征、预后结局以及已毕患者全过程照管具有至关伏击的意旨。
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参考文件：
[1]Tozbikian G, Krishnamurthy S, Bui MM, Feldman M, Hicks DG, Jaffer S, Khoury T, Wei S, Wen H, Pohlmann P. Emerging Landscape of Targeted Therapy of Breast Cancers With Low Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Protein Expression. Arch Pathol Lab Med. 2024 Feb 1;148(2):242-255.
[2]Schettini F, Chic N, Braso-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and ´ PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. npj Breast Cancer. 2021;7(1):1.
[3]Bose R, Kavuri SM, Searleman AC, et al. Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer. Cancer Discov. 2013;3(2):224–237.
[4]Sapino A, Goia M, Recupero D, Marchio C. Current challenges for HER2 `testing in diagnostic pathology: state of the art and controversial issues. Front Oncol. 2013;3:129.
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[6]Lucas E, Jabbar SB, Molberg K, et al. Comparison of Dako HercepTest and Ventana PATHWAY Anti-HER2 (4B5) tests and their correlation with fluorescent in situ hybridization in breast carcinoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol.2019;27(6):403–409.
[7]Scott M, Vandenberghe ME, Scorer P, et al. Prevalence of HER2 low in breast cancer subtypes using the VENTANA antiHER2/neu (4B5) assay. J Clin Oncol. 2021;39(15 suppl):1021.
[8]Ruschoff J, Friedrich M, Nagelmeier I, et al. Comparison of HercepTest ¨ TM mAb pharmDx (Dako Omnis, GE001) with Ventana PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) in breast cancer: correlation with HER2 amplification and HER2 low status. Virchows Arch. 2022;481(5):685–694.
[9]Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, et al. Examination of low ERBB2 protein expression in breast cancer tissue. JAMA Oncol. 2022;8(4):1.
[10]Hembrough T, Thyparambil S, Liao WL, et al. Application of selected reaction monitoring for multiplex quantification of clinically validated biomarkers in formalin-fixed, paraffin-embedded tumor tissue. J Mol Diagnostics. 2013;15(4):454–465.
[11]Steiner C, Tille JC, Lamerz J, et al. Quantification of HER2 by targeted mass spectrometry in formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) breast cancer tissues. Mol Cell Proteomics. 2015;14(10):2786–2799.
[12]Nuciforo P, Thyparambil S, Aura C, et al. High HER2 protein levels correlate with increased survival in breast cancer patients treated with anti-HER2 therapy. Mol Oncol. 2016;10(1):138–147.
审批编号：CN-139749 灵验期至：2024-10-22
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